Investigadores del Centro Integral de Cáncer Jonsson de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) han descubierto que un medicamento que activa las defensas naturales del cuerpo al comportarse como un virus también puede hacer que ciertos tumores de melanoma sigilosos sean visibles para el sistema inmunológico, lo que les permite ser mejor dirigidos por la inmunoterapia.
Los hallazgos, publicados este miércoles en la revista ‘Science Translational Medicine’, abren la posibilidad de usar medicamentos que imitan los virus para superar la resistencia a la inmunoterapia en tumores con señalización defectuosa de interferón y ayudar a crear terapias más personalizadas para personas con cánceres difíciles de tratar.
«La mayoría de los enfoques de inmunoterapia se basan en la capacidad de las células T para reconocer y matar las células tumorales», explica la doctora Anusha Kalbasi, autora principal y correspondiente, profesora asistente de oncología radioterápica en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y miembro de Jonsson Cancer Center.
«Pero en algunos pacientes, los tumores escapan del sistema inmunológico a través de mutaciones en genes involucrados en la vía de señalización del interferón –añade–. Esta es una vía fundamental porque normalmente permite que los tumores aumenten su presentación de antígenos, una maquinaria compleja que hace que los tumores sean visibles para las células T».
Los interferones son proteínas en las células que responden a la infección viral impidiendo la capacidad del virus de replicarse y alertando al sistema inmunológico para que controle sus fuerzas. La activación de la señalización del interferón en los tumores ayuda a ralentizar la división del tumor y puede conducir a la liberación de moléculas que reclutan más células inmunes al tumor.
«Este esfuerzo coordinado como resultado de la señalización del interferón puede ayudar al sistema inmunológico a identificar y destruir mejor las células tumorales», añade Kalbasi.
El equipo primero intentó superar la señalización defectuosa del interferón mediante el uso de la terapia adoptiva de células T, un tipo de inmunoterapia que implica extraer células T de un paciente y manipularlas en el laboratorio para reconocer y destruir las células cancerosas. Encontraron que estas células T seguían siendo ineficaces contra los tumores con señalización defectuosa del interferón.
Luego, diseñaron células tumorales de melanoma de ratón con un gen llamado NLRC5. NLRC5 aumentó la presentación de antígenos incluso en ausencia de señalización de interferón y restauró la eficacia de las células T. Si bien este enfoque fue efectivo en ratones, diseñar células tumorales en humanos no fue tan simple.
En cambio, Kalbasi y sus colegas recurrieron a un fármaco que imita al virus llamado BO-112 que activa las vías de detección de virus en los tumores. Cuando se inyectó el fármaco directamente en el tumor en el laboratorio, el equipo descubrió que la activación de las vías de detección de virus aumentaba la presentación de antígenos incluso cuando la señalización del interferón era defectuosa. Como resultado, estos tumores podrían ser reconocidos y destruidos por las células T.
«Este estudio nos ayuda a comprender la interdependencia entre la señalización del interferón y la presentación de antígenos, lo que nos brinda información importante sobre cómo el sistema inmunológico reconoce las células tumorales», explica el autor principal del estudio, el doctor Antoni Ribas, profesor de medicina en el Geffen Facultad de Medicina y director del programa de inmunología tumoral del Jonsson Cancer Center.
«Las nuevas estrategias para promover la presentación de antígenos y hacer que los tumores sean más visibles para el sistema inmunológico permitirán que la inmunoterapia sea efectiva para incluso más tipos de tumores», añade.
Los hallazgos también destacan el potencial de otros enfoques clínicos prometedores que evitan la señalización del interferón tumoral y la presentación de antígenos, como CAR, o la terapia de células T basada en receptores de antígenos quiméricos, que pueden reconocer y destruir células tumorales incluso en ausencia de presentación de antígenos.
Kalbasi dirige ahora un ensayo clínico en humanos de la terapia combinada de nivolumab, un fármaco de bloqueo de puntos de control inmunológico, y BO-112 en personas con ciertos tipos de sarcoma que se someten a radiación seguida de cirugía. La idea es activar el sistema inmunológico contra el tumor del paciente mientras el tumor aún está en el cuerpo.